Il primo documento che cita ufficialmente il vitigno risale al sedicesimo secolo, ed è conservato nell’archivio notarile di Assisi. Esistono comunque numerose testimonianze storiche antecedenti. Plinio il Vecchio, nella sua “Storia Naturale”, descrive l'Itriola, tipica uva del territorio, che alcuni studiosi ritengono assimilabile al Sagrantino. Altre fonti ipotizzano che il vitigno sia stato importato dall’Asia Minore dai seguaci di San Francesco: il nome sarebbe riconducibile ai Sacramenti in quanto l’uva era coltivata dai frati che ne ricavavano un passito destinato ai riti religiosi. Non mancano i sostenitori dell'ipotesi autoctona, che lo vorrebbe ottenuto per selezione da cloni locali.
Se già nel 1088 si scriveva di terre piantate a vigna in Montefalco, risalgono al Duecento numerosi documenti che testimoniavano la cura costante che “i vignaioli riservano al campo piantato a vigna”. Dalla prima metà del Trecento le leggi comunali iniziavano a tutelare vite e vino, dedicandogli interi capitoli e rubriche di statuti comunali. Nel 1451 il noto pittore fiorentino Benozzo Gozzoli, chiamato dai francescani ad affrescare l'abside della loro chiesa, oggi museo civico fra i più importanti del Centro Italia, alludeva forse al Sagrantino dipingendo la bottiglia di vino rosso sulla mensa del cavaliere da Celano negli affreschi dedicati alla vita di San Francesco.
A partire dal 1540 un'ordinanza comunale stabilisce ufficialmente la data d'inizio della vendemmia a Montefalco; questa tradizione continua ai nostri giorni grazie alla Confraternita del Sagrantino, che a settembre raduna cittadini e curiosi in piazza per la lettura dell’antico scritto. La gelata dell'inverno 1586 fu un flagello per le piantagioni viticole di Montefalco, che tornarono a produrre soltanto dopo alcuni decenni. Nel 1622 il cardinale Boncompagni, legato di Perugia, inasprì severamente le sanzioni stabilite dallo statuto comunale, prevedendo persino “la pena della forca se alcuna persona tagliasse la vite d'uva”. Nell'Ottocento il Calindri, nel suo "Saggio geografico, storico, statistico del territorio Pontificio", cita Montefalco “al vertice dello Stato per i suoi vini”. In quel periodo iniziano ad arrivare importanti riconoscimenti al Sagrantino, vitigno vocato alla scarsa produttività. Nel 1925 alla Mostra enologica dell'Umbria, la cittadina è definita centro vinicolo più importante della regione: “Montefalco occupa il primo posto nella cultura del vigneto specializzato con un prodotto medio annuo di 65 quintali d'uva per ettaro”. Quasi scomparso dai vigneti umbri negli anni ‘60, è stato recuperato grazie all’impegno di alcuni coraggiosi vignaioli, ottenendo nel 1979 il riconoscimento della Doc, seguita nel 1992 dalla Docg, suggello della lunga e importante tradizione.